EF-041 - Proyectos de investigación básica y aplicada

Las leishmaniosis son enfermedades parasitarias que constituyen un problema de salud pública. Son causadas por varias especies de protozoarios del género Leishmania (Orden Trypanosomatida, Familia Trypanosomatidae) y transmitidas a mamíferos, incluyendo el hombre, por insectos vectores. En conjunto, afectan a 12 millones de personas en 98 países tropicales/subtropicales, de los cuales 19 se encuentran en América Latina. Constituye una enfermedad espectral, al manifestarse en diversas formas clínicas que varían en síntomas y gravedad, pudiendo comprometer la piel (leishmaniosis cutánea), la mucosa oral-nasofaríngea (leishmaniosis mucosa) y órganos internos (leishmaniosis visceral). La leishmaniosis es causa de pérdidas económicas significativas y puede dejar secuelas desfigurantes y afectar el bienestar social del individuo que padece la enfermedad. A la fecha, no se dispone de una vacuna efectiva contra leishmaniosis. Las medidas de control son el diagnóstico y la quimioterapia tempranos. Sin embargo, existen pocas drogas disponibles para el tratamiento y éstas presentan toxicidad, alto costo, evidencia de resistencia parasitaria y falla terapéutica. Resulta urgente la necesidad de identificar nuevos “lead compounds” que encaminen el desarrollo de nuevas drogas para leishmaniosis que sean eficaces, seguras, de fácil administración y bajo costo. Las chalconas (1,3-diaril-2-propen-1-onas) son precursores de metabolitos secundarios de tipo flavonoides e isoflavonoides en plantas que han venido siendo estudiadas como nueva clase de sustancias anti-Leishmania. Entre estas moléculas, las chalconas sintéticas (análogos de chalconas naturales activas, con grupos químicos sustituidos) han mostrado tener una actividad selectiva incrementada contra los parásitos de Leishmania en comparación con las chalconas naturales. Postulamos que las chalconas son moléculas con actividad biológica anti-tripanosomátida de amplio espectro contra diversas especies de Leishmania y otros patógenos tripanosomátidos filogenéticamente relacionados. En nuestra búsqueda de soluciones terapéuticas contra la leishmaniosis orientamos la síntesis de una nueva serie de chalconas sintéticas a partir de sustancias naturales activas. Dos chalconas sintéticas presentaron una elevada actividad antileishmanial en el modelo murino de inoculación subcutánea en la almohadilla plantar con Leishmania amazonensis. Este proyecto propone extender la evaluación de 3 chalconas sintéticas a: (i) modelos in vitro e in vivo de leishmaniosis visceral debida a L. infantum, y (ii) un modelo in vivo de leishmaniosis cutánea de inoculación en la dermis de oreja de ratón con L. amazonensis, que reproduce lesiones ulcerativas similares a las presentadas en el humano. El seguimiento de las lesiones en los modelos animales de leishmaniosis se hará mediante ensayos convencionales (ensayo de dilución limitante e histopatología) y con tecnología de punta (PCR cuantitativo en tiempo real). Esperamos se identifiquen compuestos muy activos equivalentes a las drogas antileishmaniales de referencia, con baja toxicidad in vivo, y que las tecnologías moleculares reemplacen a las convencionales en el monitoreo de la eficacia de los tratamientos anti-Leishmania. El desarrollo de este proyecto nos permitirá establecer un protocolo estandarizado y robusto de evaluación de la actividad anti-Leishmania de compuestos sobre modelos de infección in vivo. Asimismo, se evaluará el potencial efecto inmunomodulador de las chalconas sintéticas sobre macrófagos murinos in vitro, lo que proporcionará mayor comprensión de los mecanismos de acción de estos compuestos.