Agentes químicos con propiedades Antinociceptiva, Antipirética y Antiinflamatoria: Un Enfoque en 4-Hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol

El paracetamol es una de las drogas antinociceptivas y antipiréticas más prescritas y utilizadas a nivel mundial, y su consumo ha aumentado debido al SARS-CoV-2. En EE.UU., más de 50 millones de usuarios semanales, usan paracetamol. El paracetamol en su proceso de biotransformación se puede convertir en N-acetil-p benzoquinonaimina (NAPQI), metabolito tóxico para el hígado, y que, en dosis supra terapéuticas o en pacientes susceptibles, provoca hepatotoxicidad, haciendo que sea la principal causa de insuficiencia hepática en el mundo occidental, causando cientos de muertes en todos los países. La hepatotoxicidad del paracetamol sigue siendo un problema a nivel mundial. En base a lo precisado se plantearon los siguientes problemas: 1. ¿Tendrán actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética, los 4-hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol?. 2. ¿Los productos Bioisosteros del paracetamol podrán atravesar la barrera hematoencefálica e interactuar con receptores cannabinoide CB1, ciclooxigenasa COX-2 y de potencial transitorio vaniloide tipo 1 TRPV1?. 3. ¿La incorporación del anillo 1,4-naftoquinonico dentro del farmacóforo del paracetamol, permitirá que en su proceso de biotransformación se formen metabolitos menos tóxicos para el hígado?.4. ¿El estudio teórico computacional de docking molecular y de las propiedades farmacocinéticas permitirá contrastar lo reportado en el in vivo?. Asimismo, no se plantea hipótesis. La metodología a desarrollar tendrá las siguientes actividades: 1.- Síntesis de 4-Hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol. 2.- Estudios Biológicos: actividad antinociceptiva, antiinflamatoria, antipirética. 3.- Estudios Toxicológicos Se realizarán ensayos toxicológicos in vivo de el o los compuesto(s) con el perfil farmacológico más favorable. 4.- Estudio Teórico Computacional de docking molecular y la eficiencia de ligandos de los compuestos biológicamente más potentes sobre los receptores involucrados en la actividad antinociceptiva, antinflamatoria y antipirética. El objetivo general de este proyecto es evaluar a 4-Hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol con una buena relación entre la eficacia y la potencia antinociceptiva, antiinflamatoria y antipirética, y su daño hepático agudo. Los objetivos específicos planteados son los siguientes: 1.- Sintetizar por “química verde” a 4-Hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol, sustituidas con grupos donores y/o atractores. 2.- Evaluar la actividad antinociceptiva, antiinflamatoria y antipirética de 4-Hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol en modelo animal Rattus norvegicus Holtzman. 3.- Evaluar toxicológicamente, a 4-Hidroxianilinonaftoquinonas como Bioisosteros del Paracetamol biológicamente más potentes, la hepatoxicidad aguda, subaguda y dosis letal media (LD50); además, del contenido de ROS hepatocelular. 4.- Determinar in silico, el docking molecular y la eficiencia de ligando de los compuestos biológicamente más potentes sobre los receptores cannabinoide CB1, ciclooxigenasa COX-2 y de potencial transitorio vaniloide tipo 1 TRPV1; para las propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADMET) utilizando la herramienta en línea pkCSM ADMET. Los resultados esperados del proyecto 8 bioisosteros del paracetamol con propiedades antinociceptiva, antiinflamatoria y antipirética; perfil de seguridad hepático de los 2 mejores bioisosteros y análisis computacional de estos bioisosteros. Los resultados bibliográficos esperados del proyecto son una ponencia a nivel nacional, un artículo científico aceptado para publicación y una tesis de pregrado presentada a la unidad correspondiente. Los impactos ambientales, sociales y económicos serían la síntesis de Bioisosteros mediante la química verde, menor riesgo de daño hepático y accesibilidad a Bioisosteros al alcance de la sociedad, respectivamente.