Estudio mediante química computacional para la elucidación de las propiedades fisicoquímicas, cinéticas y de reactividad del 3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1h)-ona y sus derivados, orientado al diseño de fármacos para la esquizofrenia

Hoy en día la incidencia de enfermedades neurodegenerativas se han visto en aumento, siendo la esquizofrenia un problema que aqueja a nuestra sociedad sin ningún remedio. El proceso de descubrimiento de fármacos implica la identificación de candidatos moleculares, síntesis, caracterización, detección y análisis para la eficacia terapéutica. La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos más graves, afectando a 1% de la población en todo el mundo. Poco se sabe acerca de los mecanismos biológicos que subyacen a la patología de la enfermedad a pesar de la investigación abrumadora en el campo. Las teorías propuestas anteriormente convergen en los neurotransmisores (NTs) y sus receptores, y por lo tanto el desarrollo actual de medicamentos terapéuticos, en gran medida se ha dirigido a los sistemas de dopamina, serotonina y glutamato. A pesar de la abundancia de estudios en general, con énfasis en la investigación de un solo sistema de neurotransmisores, la lista de resultados reproducibles es limitada. Se ha identificado un nuevo objetivo como potencial tratamiento en el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, siendo la KATII (quinurenina aminotransferasa) una enzima primaria en el cerebro que cataliza la transaminación de quinurenina a KYNA (ácido quinurénico). Se plantea como objetivo general racionalizar mediante la Teoría de Reactividad Química de Parr-Pearson y métodos de química computacional las propiedades vinculadas a los índices de reactividad global y local, así como propiedades fisicoquímicas y cinéticas de fármacos con capacidad psicotrópica como la 3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y sus derivados, que pueda servir para el diseño de nuevos y más potentes inhibidores de la kinurenina aminotransferasa tipo II (KAT II) involucrada en enfermedad de la Esquizofrenia. Para el estudio a nivel mecánico cuántico de las estructuras propuestas tanto de los fármacos como en las regiones de interacción, haremos uso de la teoría funcional de la densidad (DFT), utilizando funcionales hibridas de intercambio y correlación que contengan correcciones largo alcance (B3LYP y CAM-B3LYP). Para los estudios de simulación de dinámica molecular clásica del receptor y su fármaco, utilizaremos campos de fuerza tipo OPLSAA y AMBER evaluando la efectividad para nuestros sistemas. Con la información de las propiedades fisicoquímicas, cinéticas así como las obtenidas mediante la teoría de reactividad química de Parr-Pearson, serán evaluados para poder proponer un nuevo modelo de relación entre la estructura y su reactividad de la 3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2 (1H)-ona y sus derivados (SAR), que permita diseñar fármacos con la mayor efectividad inhibidora del receptor KAT II. Las aproximaciones QM/MM, son una técnica de química computacional, donde se obtienen resultados combinando la mecánica molecular y la mecánica cuántica. La mecánica cuántica puede ser usada para calcular un amplio rango de propiedades estructurales y termodinámicas. El impacto más relevante es la contribución al entendimiento de los procesos de interacción entre fármacos y receptores involucrados en la detonación de la enfermedad de la Esquizofrenia, el fármaco a ser investigados es la 3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y sus derivados que serán acoplados para su interacción con la kinurenina aminotransferasa tipo II (KAT II) la cual es responsable de la enfermedad, el poder sistematizar la reactividad global y local en los procesos de interacción, es crucial para el diseño de nuevas estructuras con actividad farmacológica de mayor potencia.