Estudio de la reactividad de ciclotidos para el potencial uso en tratamientos del alzheimer, mediante técnicas mixtas de mecánica cuántica y molecular (QMMM)

El aumento de las enfermedades neurodegenerativas en el mundo son motivo de investigación de diversos grupos que realizan esfuerzos por entender en forma clara los procesos involucrados, tanto en la generación de las enfermedades, así como en potenciales tratamientos mitigantes del deterioro en la calidad de vida de los pacientes. La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha convertido en un problema creciente en el orden médico, psiquiátrico, neurológico, epidemiológico, social y económico particularmente en los países con una alta expectativa de vida. En el año 2010 se ha reportado en nuestro país que la incidencia de la enfermedad Alzheimer fue de 147 mil, donde se estima que para el 2030 y 2050 la enfermedad podrá alcanzar a 346 mil y 748 mil respectivamente. La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer está relacionada con la lesión y muerte de las neuronas, involucrando la pérdida de memoria y aprendizaje, afectando a todo el cerebro. Una de las causas a esta enfermedad es el efecto tóxico del péptido beta amiloide (ßA), el cual induce la liberación de mediadores de la inflamación y radicales libres. Recientes estudios han demostrado que ciertos productos naturales que contienen pequeños oligopéptidos son capaces de inhibir la actividad proteica involucrada en la expresión de las enfermedades neurodegenerativas, atrayendo el interés de investigadores, viendo a los ciclótidos como potenciales biofármacos en nuevos tratamientos para enfermedades en especial a las relacionadas con la -amiloide. Pero se requiere mayor información que vincule certeramente a los oligopéptidos con su actividad inhibidora, por tanto es un área activa en la investigación científica donde podemos aportar conocimiento en el desarrollo de biofármacos. Por lo que el objetivo general del presente proyecto es: Evaluar dentro de la Teoría de la Reactividad Química de Parr-Pearson los índices globales y locales derivados de aproximaciones cuánticas de la teoría de funcionales de la densidad aplicado a los ciclótidos presentes en la familia de las Rubiceae, así como estudiar mediante simulación de dinámica molecular (QMMM) la interacción de estos ciclótidos con proteínas mutadas de –amiloides relacionadas con la enfermedad del Alzheimer, que son precursores en la inflamación y liberación de radicales libres tóxicos para las neuronas. Para el estudio a nivel mecánico cuántico, haremos uso de la teoría de funcionales de la densidad (DFT), utilizando funcionales de intercambio y correlación que contengan correcciones largo alcance Se utilizará programas computaciones cuánticos que incluyan funciones auxiliares que aceleran el cálculo de sistemas grandes (mayor a 5000 electrones), en este sentido, se evaluara el uso de deMon2k y ORCA, ya que son programas que ofrecen adicionalmente la ventaja de estar paralelizados. Para los estudios de simulación de dinámica molecular, haremos uso del paquete computacional HEX, para la fase de acoplamiento “Docking” de los ciclótidos y las proteínas -amiloides mutadas, evaluando la máxima probabilidad de unión en interacciones Coulombicas y Covalentes. El impacto esperado es poder aportar en el entendimiento de los mecanismos de reacción para la inhibición de proteínas -amiloides mutadas, por parte de ciclótidos presentes en la familia de las Rubiaceae, y de esta forma contribuir a mitigar los problemas ocasionados en la calidad de vida de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Así como interesar a la comunidad científica en potenciales aplicaciones de la teoría de la reactividad química de Parr-Pearson en sistemas bioquímicos y la elucidación de estructuras y mecanismos mediante de aproximaciones mixtas QMMM.